Identificados varios genes que están alterados frecuentemente en los linfomas de células T periféricos de “origen poco claro”

El trabajo ha sido publicado en la Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States, la revista oficial de la Academia de Ciencias de los Estados Unidos y ha sido desarrollado por un grupo multicéntrico, entre los que se encuentra el laboratorio del Dr. Xosé Bustelo, del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), de Salamanca.

Los linfocitos T son las células de la sangre encargadas de destruir las células malignas que se originan ocasionalmente en nuestros órganos así como aquéllas que han sido infectadas por virus y otros patógenos. También son responsables de regular otras células del sistema inmune que median la destrucción de agentes externos que invaden de manera habitual nuestro organismo. Pese a estas funciones positivas, los linfocitos T sufren en algunos casos alteraciones genéticas que los hacen pasar de agentes protectores a células malignas causantes de tumores. Uno de los cánceres más frecuentes que se originan a partir de estas células son los denominados linfomas de células T periféricas. Estos tumores presentan una alta incidencia (entre un 10 a un 15% de todos los tumores que se originan de las células de la sangre), caracterizándose por exhibir una alta malignidad y agresividad. Entre estas propiedades malignas se encuentran la alta resistencia ante terapias convencionales y, cuando los pacientes sí responden a las mismas, la alta probabilidad de reproducirse nuevamente tras el cese del tratamiento. Debido a todo ello, estos tumores todavía muestran hoy en día tasas de supervivencia muy bajas que, en nuestro país, rondan sólo el 30%.

A pesar de trabajos intensivos realizados durante estos últimos años para identificar marcadores diagnósticos fiables y nuevos tratamientos, el diagnóstico de estos tumores es todavía muy difícil e, incluso hoy en día, un 30% de ellos se diagnostican como linfomas T de “origen poco claro”. Por ello, la elucidación de las causas que lo originan tiene un alto interés para diagnosticar y tratar de forma más efectiva este tipo de tumor.

En un artículo científico publicado esta semana, un grupo multicéntrico, entre los que se encuentra el laboratorio del Dr. Xosé Bustelo del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, ha descrito la identificación de varios genes que están alterados frecuentemente en los linfomas de células T periféricos de “origen poco claro”. Entre éstos se encuentra el proto-oncogén VAV1, el cual se ha encontrado alterado genéticamente (mutado) en un 12% de pacientes analizados. En el mismo estudio, alteraciones en este gen fueron detectadas también con frecuencias más bajas (3-7% de los pacientes) en otro tumor relacionado, el linfoma de células T angioinmunoblástico. Aunque de menor frecuencia epidemiológica, este tumor presenta propiedades malignas similares al de células T periféricas.

Como resalta el Dr. Bustelo, “Lo interesante no es sólo el hecho de haber encontrado mutaciones con alta frecuencia en el gen VAV1 en estos tumores, sino también que muchas de éstas originan moléculas hiperactivas que, por tanto, probablemente contribuyan al desarrollo de este tipo de tumores. Gracias a estudios previos de nuestro laboratorio, podemos saber también que muchas de estas mutaciones usan como diana «puntos calientes» implicados en la regulación normal de VAV1 en linfocitos T sanos, lo que nos permite explicar de manera racional el mecanismo molecular por el cual estas mutaciones promueven la hiperestimulación incontrolada de esta molécula en los linfomas que hemos estudiado. El Dr. Javier Robles, uno de los componentes del grupo del Dr. Bustelo que ha participado en este estudio, señala también que: “Dado que la oncoproteína VAV1 tiene una actividad biológica potencialmente factible de poder ser inhibida por fármacos, estos hallazgos establecen también una posible diana para el desarrollo de tratamientos farmacológicos más efectivos contra esta enfermedad a largo plazo. En todo caso, los investigadores señalan que uno de los problemas con los que habrá que enfrentarse en un futuro próximo es el hecho de que estos tumores son altamente heterogéneos en cuanto al número de alteraciones genéticas que presentan, lo que sugiere que “dependiendo del tipo de mutaciones que alberguen, habrá pacientes que exhibirán comportamientos clínicos diferentes tanto en su evolución clínica como en la respuesta a tratamientos”. Esta complejidad implica que el estudio ha de extenderse a un número muy grande de pacientes con el fin de poder asignar a cada firma molecular un comportamiento clínico específico.

El grupo del Dr. Bustelo trabaja en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad de Salamanca. Este laboratorio forma parte integrante también de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), un organismo creado recientemente por el Instituto de Salud Carlos III con el fin de coordinar la investigación oncológica tanto básica como traslacional a nivel nacional.

En el trabajo han participado también los grupos de la RTICC y CIBERONC liderados por los hematólogos Elías Campo (Instituto de Investigaciones Biomédicas Pi i Sunyer de Barcelona) y Miguel A. Piris (Instituto de Investigación Sanitaria de Valdecilla de Santander) así como otros científicos pertenecientes a centros de investigación localizados en Italia, Francia y Estados Unidos. El trabajo en su conjunto fue coordinado por los Dres. Teresa Palomero y Adolfo Ferrando, los cuales lideran sendos grupos de investigación en el Institute for Cancer Genetics de la Universidad de Columbia en Nueva York. Todos estos grupos trabajaron en diferentes facetas del trabajo, entre las que se encuentran el reclutamiento de pacientes, la secuenciación de los tumores obtenidos y el análisis funcional de las alteraciones genéticas detectadas. Como menciona el Dr. Bustelo, Este trabajo es un buen ejemplo de cómo investigadores básicos y clínicos pueden trabajar en común para abordar de forma efectiva un problema biomédico. En este sentido, el hecho de poseer iniciativas en España como la RTICC y el CIBERONC ha facilitado mucho este trabajo colaborativo.

 

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